Эпилепсия, микробиота кишечника и кетогенная диета
Источник: Dr. Axe

Эпилепсия, микробиота кишечника и кетогенная диета

Метки: , , , , ,

Дисбактериоз в кишечнике может быть связан с некоторыми формами эпилепсии. Кетогенная диета известна как альтернативное лечение лекарственно-устойчивой эпилепсии, хотя ее точный механизм действия до сих пор был не вполне понятен. Группа шведских медиков из Karolinska Institutet выяснила, что у детей с эпилепсией состав и функция кишечного сообщества бактерий отличается от здоровых детей, а кетогенная диета заметно ее изменяет. Исследования показали, что микробиота кишечника также важна для достижения терапевтического эффекта кетодиеты, что позволило предложить механизмы новых потенциальных стратегий лечения эпилепсии.

С полным и неадаптированным текстом статьи “The gut microbiome and epilepsy” можно ознакомиться здесь. Авторы собрали научные доказательства роли микробиома при судорожных расстройствах, влияние кетогенной диеты на кишечную микробиоту, взаимодействия ПЭП и кишечного микробного сообщества. Также они обсудили потенциал препаратов, воздействующих на кишечную микробиоту, как возможную будущую противосудорожную терапию.

1. Что такое эпилепсия?

Эпилепсия – это заболевание головного мозга, определяемое, как склонность человека к повторным и неспровоцированным внешним воздействием эпилептических судорог. Судороги включают аномальные пароксизмальные изменения в электрической активности нейронов и связаны с нарушением баланса возбуждающих и тормозных сетей мозга.

Глиальные клетки также играют роль в возникновении судорог, поскольку они модулируют нервную функцию, восстанавливая уровни ионов, а также нейромедиаторов глутамата и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Многие основные причины дисфункции головного мозга могут привести к эпилепсии, среди которых распространены: пороки развития головного мозга, инфекции ЦНС, травмы, инсульт и мутации в генах ассоциированных с риском эпилепсии. У многих пациентов причина эпилепсии остается неизвестной, но это в значительной степени зависит от имеющихся ресурсов для медицинских обследований. Эпилепсия связана с когнитивными и поведенческими нарушениями, такими как умственная отсталость, ДЦП, расстройствами аутистического спектра и СДВГ.

Когда принимается решение о лечении, начинают мототерапию противоэпилептическим препаратом (ПЭП). Если адекватные попытки применения двух переносимых и правильно подобранных ПЭП не дают результатов, считается, что у пациента эпилепсия с лекарственной устойчивостью, которая встречается в 25–30% случаев эпилепсии. Тогда в качестве вариантов лечения рассматривают другие ПЭП, нейрохирургию, стимуляцию блуждающего нерва и кетогенную диету.

2. Кетогенная диета как альтернативное лечение эпилепсии

Кетогенная диета – это устоявшаяся, безмедикаментозная терапия, которую многие годы применяют для детей с фармакорезистентной эпилепсией. Это диета с высоким содержанием жиров, белка и очень низким содержанием углеводов. Диета рассчитывается как соотношение жира к белку и углеводам от 2:1 до 4:1. Например, соотношение 4:1 содержит в четыре раза больше грамм жира на каждый грамм белка и углеводов вместе взятых. При этом 70–90% потребляемой энергии будет происходить из жиров. Специализированный диетолог рассчитывает состав питательных макронутриентов для каждого приема пищи отдельного ребенка. Витамины и минералы вводятся дополнительно. Лечение начинается в медицинском отделении, которое специализируется на эпилепсии и кетодиете.

Кетогенная диета вызывает кетоз, то есть состояние повышенных в крови уровней кетоновых тел, преобразованных в печени из пищевого жира. Эти кетоны используются в качестве альтернативного энергетического субстрата для производства АТФ (универсальных энергетических молекул) в клетках организма, включая мозг. Такой метаболический сдвиг вызывает множество биохимических, метаболических и гормональных изменений, которые могут способствовать снижению возбудимости нейронов и частоты судорог.

Два рандомизированных контролируемых проспективных исследования оценивали эффективность кетогенной диеты при фармакорезистентной эпилепсии у детей. Частота ответа на лечение у пациентов, то есть снижение количества приступов более чем наполовину, составила 38% и 50% соответственно для двух исследований. Неизвестно, почему некоторые пациенты хорошо реагируют на диету, а другие нет.

Основные механизмы действия кетогенной диеты до конца не выяснены, но в недавних исследованиях были предложены несколько потенциальных механизмов. К ним относятся усиленное ГАМК-опосредованное торможение, прямое ингибирующее действие полиненасыщенных жирных кислот на ионные каналы, повышенние уровня молекул АТФ, которые превращаются в ингибирующий медиатор аденозин, а также улучшенный митохондриальный биогенез и снижение окислительного стресса.

Недавно также возникло предположение, что кишечная микробиота может быть вовлечена в механизм действия кетогенной диеты, что и будет обсуждаться далее.

3. Микробиом, диета и неврологические расстройства

Кишечная микробиота играет центральную роль в здоровье человека. Она тренирует иммунную систему и обеспечивает устойчивость к колонизации потенциальных патогенов.

Микробиота кишечника (микрофлора) — собирательное название всех микроорганизмов, населяющих кишечник человека. Микробиом — совокупность разнообразия генов микробиоты.

Кишечная микробиота содержит в ~ 150 раз больше генов, чем геном человека, который сам по себе закладывает множество ферментативных реакций. Микробиота вырабатывает полезные для здоровья метаболиты, такие как витамины и жирные кислоты с короткой цепью (SCFA), которые влияют на здоровье кишечника и периферических органов через несколько путей.

В последние годы ось микробиота-кишечник-мозг, привлекла огромное внимание исследовательского сообщества. Микробиота кишечника и мозг могут связываться в двух направлениях через центральную и вегетативную нервную систему, а также через эндокринные, иммунные и метаболические пути. Было показано, что кишечная микробиота влияет на физиологию и нейрохимию ЦНС, влияя на поведение, познание, настроение, беспокойство и депрессию. Кишечный дисбиоз ассоциируется с различными неврологическими расстройствами, например, аутизмом, рассеянным склерозом, болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера. Недавно была установлена связь изменения в кишечной микробиоте с судорогами.

На состав кишечной микробиоты влияют факторы окружающей среды и в меньшей степени генетика хозяина. Главным образом на состав кишечного микробного сообщества влияет диета, но и на результат диетического вмешательства влияет исходный состав кишечной микробиоты. Исследования были частично сфокусированы на воздействии пищевых волокон из углеводов, которые устойчивы к перевариванию и доступны для кишечных микробов (пребиотиков). Они представляют собой важный источник энергии для здоровой кишечной микробиоты.

Кетогенная диета крайне бедна клетчаткой, и в нескольких недавних исследованиях были изучены изменения в микробиоте кишечника у пациентов с эпилепсией во время кетогенной диеты. Уменьшилась относительная численность бактерий, потребляющих волокна, таких как бифидобактерии. В настоящее время непонятно, как влияют изменения в потреблении клетчатки (опосредованно, через микробиом кишечника) на противосудорожный эффект. Здесь необходимы дополнительные исследования.

4. Доказательства дисбактериоза кишечника у больных эпилепсией

Существуют некоторые экспериментальные данные, которые могут указывать на потенциальную роль кишечной микробиоты в эпилепсии.

В одном из случаев 22-летний пациент с болезнью Крона и 17-летней историей судорог подвергся трансплантации фекальной микробиоты для лечения болезни Крона. Сообщалось, что в течение 20 месяцев наблюдения у пациента не было судорог, несмотря на прекращение лечения вальпроатом натрия. На основании этого случая было зарегистрировано клиническое испытание трансплантации микробиоты для пациентов с эпилепсией (NCT02889627), которое будет завершено в сентябре 2019 г.

В другом исследовании было показано, что пробиотическое лечение снижает частоту приступов на 50% и более у 28,9% пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией.

Braakman и Ingen также описали шесть случаев лекарственно-устойчивой эпилепсии, из которых у пяти пациентов судороги прекратились, а один испытал снижение частоты приступов более чем на 90% в течение курса лечения антибиотиками. Этот эффект исчезал в течение двух недель после прекращения лечения, гипотетически из-за восстановления некоторых кишечных микроорганизмов, однако нельзя исключать другие важные механизмы. Антибиотики могут, например, вызывать лекарственные взаимодействия с ПЭП, которые могли бы ослаблять или ухудшать склонность к судорогам.

Кроме того, кишечный микробиом пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией может отличаться от микробиома у пациентов с лекарственно-чувствительной эпилепсией. У пациентов с лекарственной устойчивостью (42 человека в выборке) наблюдалось увеличение так называемого альфа-разнообразия (число видов внутреннего сообщества микробов), и относительного обилия редких бактерий, в основном принадлежащих к типу Firmicutes, по сравнению с пациентами, которые отвечали на терапию ПЭП (49 человек в выборке). Была установлена связь бифидобактерий и лактобактерий с уменьшением частоты судорог у пациентов. 65 здоровых человек были включены в контрольную группу для анализ альфа-разнообразия.

Чтобы выяснить, связана ли эпилепсия с дисбактериозом кишечника, необходимы более крупные выборки и дальнейшие клинические исследования. Исследования пробиотиков или антибиотиков помогли бы разработать новые терапевтические стратегии для лечения эпилепсии, но сначала мы должны выяснить, какие микробы полезны или вредны.

5. Исследования влияния кетодиеты на микробиоту детей

Кетогенная диета – эффективное альтернативное лечение лекарственно-устойчивой эпилепсии различной этиологии. Ее влияние на микробиоту кишечника человека было недавно изучено и будет обсуждаться в следующем параграфе. Основные результаты этих исследований также приведены в таблице 1.

Экспериментальные данные по составу микробиоты у пациентов с эпилепсией

Синдром дефицита транспортера глюкозы 1 (GLUT1 DS) – это генетическое заболевание, часто сопровождающееся регулярными судорогами. Мутации в гене этого белка существенно ухудшают поглощение глюкозы в мозге. Таким образом, кетогенная диета часто назначается пожизненно при дефиците GLUT1.

В итальянском исследовании Tagliabue (методом RT-PCR) проводились количественные измерения девяти специфических видов бактерий в образцах стула шести пациентов с недостаточностью GLUT1 через три месяца после начала кетодиеты. Они обнаружили значительное увеличение Desulfovibrio spp, но никаких существенных изменений других групп (Firmicutes, Bacteroidetes, Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Clostridium perfringens, Enterobacteriaceae, Clostridium cluster XIV и Faecalibacterium prausnitzii).

Характерно, что Desulfovibrio spp. является сульфатовосстанавливающей бактерией, оказывающей потенциальное вредное влияние на здоровье кишечника, поскольку они ассоциированы с его воспалением. Поэтому, авторы рекомендуют пре- или пробиотики в качестве возможного дополнения во время кетодиеты у пациентов с дисбактериозом.

Два последующих исследования влияния кетодиеты на микробиом кишечника были проведены с использованием секвенирования гена 16S рРНК (область V3-V4) у китайских детей с лекарственно-устойчивой эпилепсией. Xie и др. проанализировали образцы стула 14 детей с эпилепсией и 30 здоровых детей контрольной группы. Пациенты были отобраны до и через неделю после начала кетодиеты. Хотя не было четкого различия в разнообразии внутренней микробиоты, анализ основных компонентов (методом PCA) выявил дисбактериоз у пациентов с эпилепсией. Однонедельное лечение кетодиетой не привело к существенным изменениям. Было обнаружено, что относительные количества отдельных видов бактерий значительно различаются у здоровых людей и пациентов до начала кетодиеты (это Бактероиды, Cronobacter, Erysipelatoclostridium и Bifidobacterium). Для многих видов эти различия между здоровыми и больными были уменьшены благодаря кетодиете. Это сглаживание различий не было статистически значимым – оно может указывать на переход к более здоровому микробиому, но с существенными отличиями от здорового кишечного сообщества микробов. Интересно, что Cronobacter оказались доминирующей группой у детей с эпилепсией со средней относительной распространенностью 23,3%, которая снизилась до 10,4% после одной недели на кетодиете. Эти бактерии полностью отсутствовали в здоровой контрольной группе.

В другом исследовании наблюдали за 20 китайскими пациентами с лекарственно-устойчивой эпилепсией в течение шести месяцев на кетодиете. Авторы обнаружили значительное увеличение бактероидов и сокращение широкого спектра бактериальных групп (см. Таблицу 1). Пациентов разделили по эффективности лечения кетодиетой на респондентов – тех, у кого частота судорог сократилась более чем наполовину и нереспондентов – у кого частота уменьшилась не так существенно. До ввода кетодиеты в микробных сообществах не было обнаружено значительной разницы между респондентами и нереспондентами. После шести месяцев на диете нереспонденты показали значительно более высокую относительную численность нескольких групп, принадлежащих к классу Clostridia (Clostridiales, Ruminococcaceae и Lachnospiraceae) по сравнению с группой респондентов. Авторы приходят к выводу, что их данные выявили потенциальные цели для вмешательств на основе микробиомов, чтобы улучшить эффективность кетодиеты и уменьшить побочные эффекты, но для подтверждения этих предварительных результатов необходима большая выборка.

Недавно полное метагеномное секвенирование было использовано для анализа микробиома стула у 12 детей с фармакорезистентной эпилепсией, которые начинали лечение кетодиетой, и у 11 детей контрольной группы. Секвенирование обеспечивает более точную дифференциацию групп микробов, позволяет обнаруживать грибки и вирусы.

В соответствии с предыдущими исследованиями, после трех месяцев лечения никаких существенных изменений в альфа-разнообразии не было обнаружено. На уровне видов существенное влияние диета оказала на актинобактерии и протеобактерии. Несколько групп бифидобактерий явно сократились, наиболее значительно Bifidobacterium longum и Bifidobacterium adolescentis, но также Eubacterium rectale и род Dialister. Увеличилась относительная численность кишечной палочки (Escherichia coli). Функциональный анализ выявил значительное снижение углеводного обмена, охватывающего несколько путей, включая использование ди- и олигосахаридов, а также ферментацию. Эти изменения могут быть в первую очередь связаны с уменьшением относительной численности бифидобактерий. Увеличение E. coli было связано с сокращением многих функций и относительным увеличением роли генов транспортной системы гемина. Обогащение бактероидами было связано с длительной диетой, богатой белками и животными жирам и может вносить важный вклад в изменения функционального профиля микробиоты кишечника во время кетодиеты.

Кроме того, недавно было показано, что усвоение железа имеет решающее значение для бактериальной патогенности биопленок у пациентов с воспалением кишечника. Характерна выраженная активность генов транспортной системы гемина при кетодиете.

Все проведенные исследования проводились на небольших выборках, детях разного возраста и страны проживания. Были различии в этиологии эпилепсии, источнике пищевых жиров (животных, растительных или смешанных) и продолжительности вмешательства. Тем не менее, некоторые общие черты могут быть отмечены. Альфа-разнообразие (число видов) существенно не изменилось после начала кетодиеты, но численность некоторых видов бактерий значительно уменьшилась в образцах стула, а некоторых – увеличилась.

При кетодитете уменьшилась численность актинобактерий, увеличилась – Desulfovibrio и кишечной палочки (E. Coli), При этом численность Desulfovibrio была выше у пациентов с острым и хроническим язвенным колитом, подгруппами воспалительных заболеваний кишечника. Рост кишечной палочки связывают с синдромом воспаленного кишечника и риском колоректального рака.

Повышенное содержание Desulfovibrio или E.coli во время кетодиеты с сопутствующим снижением относительного содержания Bifidobacteria может указывать на потенциальное прямое вредное влияние кетодиеты на здоровье кишечника у пациентов с эпилепсией. Однако во всех трех наборах данных, полученных методом секвенирования, отмечен рост относительной численности бактероидов. Этот вид защищает кишечник от воспаления и может объяснять отсутствие повышенного риска воспаления у пациентов даже после длительного лечения кетодиетой.

Кроме того, те пациенты, у которых кетодиета не привела к существенному сокращению числа судорог показали значительно более высокую относительную численность групп вида Clostridia по сравнению с группой респондентов.

6. Роль кишечной микробиоты при исследовании эпилепсии на животных

Исследования на животных полезны для изучения путей микробиота-кишечник-мозг. Медель-Матус и соавторы продемонстрировали, что очаговый эпилептогенез может передаваться от подвергнутых стрессовому воздействию крыс к незатронутым особям при трансплантации фекальной микробиоты, как и наоборот – противоэпилептический эффект возникает при пересадке микробиоты от контрольной группы к крысам с судорогами. Эти данные подтверждают прямую связь между дисбактериозом кишечника и эпилепсией, вызванной хроническим стрессом. К сожалению, авторы не секвенировали трансплантированную фекальную микробиоту, поэтому невозможно установить связь с конкретными видами микробов.

В отдельном исследовании Olson и др. использовали две разные модели эпилепсии, чтобы исследовать влияние кетогенной диеты на микробиоту кишечника мышей и выяснить связанные с микробиотой механизмы противоэпилептического эффекта диеты. Они могли бы показать, что кетодиета изменяет микробиоту кишечника мыши и защищает от самопроизвольных тонико-клонических припадков, как при хронических судорогах, связанных с мутацией в калиевом канале (Kv1.1), так и от острых судорог, вызванных электрической низкочастотной стимуляцией (стандартная модель для фармакорезистентной эпилепсии).

Авторы обнаружили, что противоэпилептический эффект кетодиеты зависит от микробиоты кишечника. Кетодиета не оказывала влияния на восприимчивость к судорогам мышей, обработанных антибиотиками или выращенных без микробов. Но с помощью трансплантации микробиоты противосудорожный эффект можно перенести от мышей на кетодиете к мышам на контрольной диете. Поскольку численность бактерий Akkermansia muciniphila и Parabacteroides была выше в кишечной микробиоте мышей на кетодиете, Olson и др. проверили, может ли обогащение этих бактерий у мышей, предварительно обработанных антибиотиками, влиять на предрасположенность к судорогам во время контрольной диеты. Ни A. muciniphila, ни P. merdae и P. distasonis по отдельности не сократила число судорог, но комбинация перечисленных видов смогла это сделать, что свидетельствует о важности перекрестного питания бактерий.

Метаболический профиль сыворотки крови мышей на кетодиете

Метаболический профиль сыворотки крови мышей на кетодиете показал снижение уровня гамма-глутамиламинокислот относительно мышей, получавших контрольную диету. Этот эффект уменьшался, когда мышам предварительно вводили антибиотики широкого спектра действия, и усиливался, когда мышей колонизировали A. muciniphila, P. merdae и P. distasonis. Фармакологическое угнетение фермента гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) имитирует противосудорожный эффект кетодиеты. Эти эффекты сопровождались повышением соотношения ГАМК / глутамата в гиппокампе, что может способствовать защите от судорог. Это захватывающие результаты, и сейчас важно изучить, участвуют ли подобные механизмы в противосудорожном эффекте кетодиеты у пациентов. Исследования на животных и людях указали на критическую роль ингибирования путей ГАМК для нормальной функции гиппокампа, а недавние сообщения указывают на участие связанных с путями ГАМК межнейронных и глутаматергических сетей в инициации судорог в мезиальной височной доле.

7. ПЭП, вероятно, мало влияют на микробиом кишечника

Микробиота кишечника все чаще признается в качестве важного фактора биотрансформации ксенобиотиков, включая лекарственные препараты. Например, было показано, что результаты иммунной терапии противораковой блокадой PD-1 зависят от состава кишечной микробиоты пациента. Другой пример – зонисамид, противосудорожный препарат, метаболизируется до 2-сульфамоилацетилфенола кишечной микробиотой. Лечение антибиотиками значительно подавляет экскрецию этого метаболита у животных. Из восьми исследованных представителей кишечных бактерий Clostridium sporogenes и Bifidobacterium bifidum показали наибольшую активность в отношении зонизамида в анаэробных условиях.

Кроме того, ксенобиотики могут напрямую влиять на состав микробиоты кишечника, а лечение определенными препаратами может вызвать дисбактериоз. Антибиотики проявляют присущую токсическую активность в отношении микробов, и было показано, что их длительное использование вызывает дисбактериоз и увеличивает риск роста патогенных микроорганизмов, таких как Clostridium difficile.

Maier и др. показали, что 24% лекарств различных типов угнетали рост по крайней мере одного из 40 репрезентативных штаммов кишечных бактерий при исследованиях «в пробирке». Были протестированы 16 репрезентативных препаратов из подгруппы, в которую входят ПЭП, и ни один из них не продемонстрировал явного антимикробного эффекта. Было лишь показано, что ламотриджин может сдерживать рост E.coli.

Таким образом, признаков прямого взаимодействия ПЭП с кишечным микробиомом мало. Тем не менее, необходимы более специфические исследования.

8. Нераскрытые вопросы

Как обсуждалось в этом обзоре, дисбактериоз кишечника связан с хронической стресс-индуцированной эпилепсией у крыс, и бактерии кишечной микробиоты влияют на противосудорожный эффект кетогенной диеты у мышей.

Недавние исследования на людях показали дисбактериоз у детей с эпилепсией, но для подтверждения этих выводов необходимы более масштабные исследования различных возрастных групп. Возможно, дисбактериоз более распространен при определенных подтипах эпилепсии, например, спровоцированных стрессом. Если у пациентов может быть подтвержден дисбактериоз, то могут быть применены ориентированные на микробиоту стратегии в качестве альтернативных методов лечения эпилепсии. Они могут быть направлены на восстановление здорового микробного сообщества с использованием пребиотиков, пробиотиков или трансплантации микробиоты от здоровых доноров. Целевое воздействие на микробы, связанные с судорогами, с помощью антибиотиков или фаговой терапии также может быть альтернативным вариантом.

Совершенно очевидно, что кетогенная диета оказывает влияние на микробиоту кишечника. Теперь необходимо выяснить – являются ли эти и функциональные сдвиги релевантными для противосудорожного эффекта кетодиеты у пациентов, также как это было продемонстрировано на мышах. Раскрытие механизма, который может включать изменения в системных метаболитах, может открыть новые возможности для лечения эпилепсии, таких как фармакологические ингибиторы или аналоги этих метаболитов.

Сегодня около 25–30% пациентов с диагнозом эпилепсия не поддаются лечению ПЭП. Неконтролируемые судороги могут привести к когнитивным нарушениям, таким как нарушения памяти и обучения, постоянная дисфункция мозга и повышенная смертность. Кроме того, побочные эффекты ПЭП могут ограничивать их использование у некоторых пациентов. Такие люди нуждаются в улучшенных альтернативных методах лечения, и терапия, направленная на кишечную микробиоту может стать одним из вариантов в будущем.

9. Стратегия поиска и критерии выбора.

Данные для этого обзора были собраны при поиске в базе данных PubMed с использованием поисковых терминов «микробиом» и «эпилепсия». Были включены только статьи, опубликованные на английском языке до 25 января 2019 года.

Список источников:
[1] Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE, et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014 Apr 14;55(4): 475–82.   [2] Goldberg EM, Coulter DA. Mechanisms of epileptogenesis: a convergence on neural circuit dysfunction. Nat Rev Neurosci 2013 May;14(5):337–49.   [3] Robel S, Sontheimer H. Glia as drivers of abnormal neuronal activity. Nat Neurosci 2016 Jan;19(1):28–33.   [4] Scheffer IE, Berkovic S, Capovilla G, ConnollyMB, French J, Guilhoto L, et al. ILAE classification of the epilepsies: position paper of the ILAE commission for classification and terminology. Epilepsia 2017 Mar 8;58(4):512–21.   [5] Kossoff EH, Zupec-Kania BA, Auvin S, Ballaban-Gil KR, Christina Bergqvist AG, Blackford R, et al. Optimal clinical management of children receiving dietary therapies for epilepsy: updated recommendations of the international ketogenic diet study group. Epilepsia Open 2018 Jun;3(2):175–92.   [6] Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, Lawson MS, Edwards N, Fitzsimmons G, et al. The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol 2008 Jun;7(6):500–6.   [7] Lambrechts DAJE, de Kinderen RJA, Vles JSH, de Louw AJA, Aldenkamp AP, Majoie HJM. A randomized controlled trial of the ketogenic diet in refractory childhood epilepsy. Acta Neurol Scand 2017 Feb;135(2):231–9.   [8] Rogawski MA, Löscher W, Rho JM. Mechanisms of action of antiseizure drugs and the ketogenic diet. Cold Spring Harb Perspect Med 2016 May 2;6(5).   [9] Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C, et al. A human gut microbial gene catalogue established bymetagenomic sequencing. Nature 2010Mar 4; 464(7285):59–65.   [10] Grenham S, Clarke G, Cryan JF, Dinan TG. Brain-gut-microbe communication in health and disease. Front Physiol 2011 Dec 7;2:94.   [11] Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci 2012 Oct;13(10):701–12.   [12] Mulle JG, Sharp WG, Cubells JF. The gut microbiome: a new frontier in autism research. Curr Psychiatry Rep 2013 Feb;15(2):337.   [13] Jangi S, Gandhi R, Cox LM, Li N, von Glehn F, Yan R, et al. Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis. Nat Commun 2016 Jun 28;7:12015.   [14] Parashar A, Udayabanu M. Gut microbiota: Implications in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2017 Feb 7;38:1–7.   [15] Jiang C, Li G, Huang P, Liu Z, Zhao B. The gut microbiota and alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2017;58(1):1–15.   [16] Rothschild D,Weissbrod O, Barkan E, Kurilshikov A, Korem T, Zeevi D, et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature 2018 Mar 8;555(7695):210–5.   [17] Falony G, Joossens M, Vieira-Silva S, Wang J, Darzi Y, Faust K, et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science 2016 Apr 29;352(6285):560–4.   [18] Makki K, Deehan EC, Walter J, Bäckhed F. The impact of dietary fiber on gut microbiota in host health and disease. Cell Host Microbe 2018 Jun 13;23(6):705–15.   [19] Griffin NW, Ahern PP, Cheng J, Heath AC, Ilkayeva O, Newgard CB, et al. Prior dietary practices and connections to a human gut microbialmetacommunity alter responses to diet interventions. Cell Host Microbe 2017 Jan 11;21(1):84–96.   [20] Sonnenburg ED, Sonnenburg JL. Starving our microbial self: the deleterious consequences of a diet deficient in microbiota-accessible carbohydrates. Cell Metab 2014 Nov 4;20(5):779–86.   [21] Lindefeldt M, Eng A, Darban H, Bjerkner A, Zetterström CK, Allander T, et al. The ketogenic diet influences taxonomic and functional composition of the gut microbiota in children with severe epilepsy. npj Biofilms Microbiomes 2019 Jan 23;5:5.   [22] He Z, Cui B-T, Zhang T, Li P, Long C-Y, Ji G-Z, et al. Fecal microbiota transplantation cured epilepsy in a case with Crohn’s disease: The first report.World J Gastroenterol 2017 May 21;23(19):3565–8.   [23] Gómez-Eguílaz M, Ramón-Trapero JL, Pérez-Martínez L, Blanco JR. The beneficial effect of probiotics as a supplementary treatment in drug-resistant epilepsy: a pilot study. Benef Microbes 2018 Sep 10:1–8.   [24] Braakman HMH, van Ingen J. Can epilepsy be treated by antibiotics? J Neurol 2018 Aug;265(8):1934–6.   [25] Sander JW, Perucca E. Epilepsy and comorbidity: infections and antimicrobials usage in relation to epilepsy management. Acta Neurol Scand Suppl 2003;180:16–22.   [26] Peng A, Qiu X, Lai W, Li W, Zhang L, Zhu X, et al. Altered composition of the gut microbiome in patients with drug-resistant epilepsy. Epilepsy Res 2018 Nov;147: 102–7.   [27] Tagliabue A, Ferraris C, Uggeri F, Trentani C, Bertoli S, de Giorgis V, et al. Short-term impact of a classical ketogenic diet on gut microbiota in GLUT1 Deficiency Syndrome: A 3-month prospective observational study. Clin Nutr ESPEN 2017 Feb;17: 33–7.   [28] Xie G, Zhou Q, Qiu C-Z, Dai W-K,Wang H-P, Li Y-H, et al. Ketogenic diet poses a significant effect on imbalanced gut microbiota in infants with refractory epilepsy. World J Gastroenterol 2017 Sep 7;23(33):6164–71.   [29] Zhang Y, Zhou S, Zhou Y, Yu L, Zhang L, Wang Y. Altered gut microbiome composition in children with refractory epilepsy after ketogenic diet. Epilepsy Res 2018 Jun 28;145:163–8.   [30] Loubinoux J. Sulfate-reducing bacteria in human feces and their association with inflammatory bowel diseases. FEMS Microbiol Ecol 2002 May;40(2):107–12.   [31] Rowan FE, Docherty NG, Coffey JC, O’Connell PR. Sulphate-reducing bacteria and hydrogen sulphide in the aetiology of ulcerative colitis. Br J Surg 2009 Feb;96(2): 151–8.   [32] Manor O, Borenstein E. Systematic characterization and analysis of the taxonomic drivers of functional shifts in the human microbiome. Cell Host Microbe 2017 Feb 8;21(2):254–67.   [33] Wu GD, Chen J, Hoffmann C, Bittinger K, Chen Y-Y, Keilbaugh SA, et al. Linking longterm dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science 2011 Oct 7;334 (6052):105–8.   [34] Buret AG, Motta J-P, Allain T, Ferraz J, Wallace JL. Pathobiont release from dysbiotic gut microbiota biofilms in intestinal inflammatory diseases: a role for iron? J Biomed Sci 2019 Jan 3;26(1):1.   [35] Zhou Y, Zhi F. Lower Level of Bacteroides in the Gut Microbiota Is Associated with Inflammatory Bowel Disease: A Meta-Analysis. Biomed Res Int 2016 Nov 24; 2016:5828959.   [36] Hebbandi Nanjundappa R, Ronchi F, Wang J, Clemente-Casares X, Yamanouchi J, Sokke Umeshappa C, et al. A Gut Microbial Mimic that Hijacks Diabetogenic Autoreactivity to Suppress Colitis. Cell 2017 Oct 19;171(3):655–67   [e17].   [37] Medel-Matus J-S, Shin D, Dorfman E, Sankar R, Mazarati A. Facilitation of kindling epileptogenesis by chronic stress may be mediated by intestinal microbiome. Epilepsia Open 2018 Apr 9;3(2):290–4.   [38] Olson CA, Vuong HE, Yano JM, Liang QY, Nusbaum DJ, Hsiao EY. The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet. Cell 2018 Jun 14;173(7): 1728–41  [e13].   [39] Avoli M, de Curtis M, Gnatkovsky V, Gotman J, Köhling R, Lévesque M, et al. Specific imbalance of excitatory/inhibitory signaling establishes seizure onset pattern in temporal lobe epilepsy. J Neurophysiol 2016 Jun 1;115(6):3229–37.   [40] Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, Duong CPM, Alou MT, Daillère R, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 2018 Jan 5;359(6371):91–7.   [41] Kitamura S, Sugihara K, Kuwasako M, Tatsumi K. The role of mammalian intestinal bacteria in the reductive metabolism of zonisamide. J Pharm Pharmacol 1997 Mar; 49(3):253–6.   [42] Deshpande A, Pasupuleti V, Thota P, Pant C, Rolston DDK, Sferra TJ, et al. Community-associated Clostridium difficile infection and antibiotics: a metaanalysis. J Antimicrob Chemother 2013 Sep;68(9):1951–61.   [43] Brown KA, Khanafer N, Daneman N, Fisman DN. Meta-analysis of antibiotics and the risk of community-associated Clostridium difficile infection. Antimicrob Agents Chemother 2013 May;57(5):2326–32.   [44] Maier L, PruteanuM, KuhnM, Zeller G, Telzerow A, Anderson EE, et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature 2018 Mar 29;555(7698): 623–8.   [45] Stokes JM, Davis JH, Mangat CS, Williamson JR, Brown ED. Discovery of a small molecule that inhibits bacterial ribosome biogenesis. Elife 2014 Sep 18;3: e03574.   [46] Besag F, Aldenkamp A, Caplan R, DunnDW, Gobbi G, SillanpääM. Psychiatric and Behavioural Disorders in Children with Epilepsy: an ILAE Task Force Report. Epileptic Disord 2016 May;18(Suppl. 1):1–86.