Согласно новому клиническому исследованию, буметанид снижает признаки аутизма лишь у некоторых детей. Результаты расходятся с предыдущими публикациями, которые сообщали, что препарат помогает широкому кругу пациентов. Хотя и теперь у отдельных детей социальные навыки достоверно улучшились, а на групповом уровне улучшилось повторяющееся поведение. Возможно, буметанид окажется эффективнее при более тяжелых расстройствах, более длительном применении и для более молодых пациентов.
Первые клинические испытания показали как эффективность буметанида при аутизме, так и отсутствие серьезных побочных эффектов у всех участников экспериментальной группы. Статья 2017 года была опубликована в Translational Psychiatry и находится в открытом доступе. Однако последние результаты не подтверждают, что буметанид оказывает широкое положительное влияние на симптомы аутизма.
Как проводили и что выяснили
Новое исследование проводила команда Хилго Бруининга, доцента психиатрии Медицинского центра Амстердамского университета в Нидерландах.
Восстановление баланса
Буметанид первоначально был одобрен как мочегонное средство, предназначенное для снижения артериального давления, а также выведения излишков жидкости у людей с заболеваниями сердца, печени или почек.
Однако исследования на мышах показали, что буметанид также снижает количество ионов хлора в головном мозге. Ученым этот механизм показался полезным для лечения детей с аутизмом, поскольку баланс хлора регулирует торможение нервных клеток.
Предпосылкой применения буметанида при аутизме стало открытие марсельского физиолога Бен-Ари. Он выяснил, что механизмы возбуждения и торможения нейронов работают совершенно по-разному у новорожденных и более взрослых детей. Вначале действие тормозного нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) оказывается возбуждающим, и лишь потом оно становится тормозящим. То есть, на раннем этапе развития открытие нейромедиатором ГАМК хлорного канала приводит к вытеканию хлора из клетки. При этом она возбуждается. Но затем процесс становится нормальным, то есть ионы хлора начинают поступать в нейрон при открытии канала. И ГАМК начинает работать как тормозящий нейромедиатор. Это возрастное переключение регулируется работой различных генов и может происходить со сбоями при аутизме.
В исследовании принимали участие 92 аутичных ребенка в возрасте от 7 до 15 лет с IQ более 55 баллов. Родители давали детям раствор сиропа в течение 91 дня. При этом 47 детей получили раствор, содержащий буметанид, а 45 получили плацебо. Испытание было «двойным слепым», то есть ни исследователи, ни участники, ни их родители не знали, кто принимал какую смесь.
Главный параметр, который оценивался – это разница по шкале социальной отзывчивости (SRS-2). Эту оценку произвели в начале и в конце испытания для каждого участника с помощью стандартизированной анкеты для родителей.
Команда также использовала вторичные тесты. Это повторяющееся поведение (шкала RBS-R) и реакции на сенсорные стимулы. Кроме того, измерялась активность мозга участников с помощью ЭЭГ для использования в будущих исследованиях.
Оказалось, что в целом группа детей, принимавших буметанид, не продемонстрировала улучшения социальных навыков, относительно контрольной группы, которая принимала плацебо.
Зато, среди вторичных результатов было отмечено статистически значимое уменьшение повторяющегося поведения. При этом сенсорный профиль и оценка по шкале раздражительности достоверно не различались с контрольной группой.
Дополнительный анализ показал, что более молодые участники демонстрировали больше социальных улучшений, чем участники старшего возраста. Возможно, это связано с некоторым временным «окном пластичности» в котором баланс возбуждения и торможения имеет решающее значение для функционального развития мозга.
Также девочки демонстрируют больше улучшений в повторяющемся поведении, чем мальчики.
Открытые вопросы
Исследователи признают, хотя они и провели крупнейшее исследование буметанида, но размер группы и период наблюдения не позволяют сделать вывод о возрасте, тяжести и клинических характеристиках детей, лучше всего ответивших на лечение.
Нужно сказать, что девять детей с наилучшими результатами в группах по шкалам SRS-2 и RBS-R получали буметанид.
Так может ли буметанид улучшать социализацию?
Не исключено, что изменения в повторяющемся поведении можно увидеть уже через три месяца лечения, а изменение социального поведения – более сложная для коррекции черта аутизма. Поэтому социализация требует более продолжительного лечения или дополнительного обучения поведению.
Несмотря на то, что испытание не дало однозначно положительных результатов по первичной шкале оценки, команда исследователей предполагает, что буметанид может быть полезен для определенных детей. Особенно тех, чей аутизм вероятно связан с дисбалансом ионов хлорида.
По словам Йехезкеля Бен-Ари, президента и соучредителя французской биотехнологической фирмы Neurochlore, которая владеет патентом на буметанид как средство для лечения аутизма, дизайн исследования и критерии включения затрудняют сравнение с предыдущей работой.
Команда Бен-Ари сообщала в 2012 и 2017 годах, что буметанид приводит к значительному снижению черт аутизма. Но в первую очередь эффекты оценивались на впечатлениях врача. Хотя в одном из исследований оценки родителей тоже были включены как второстепенный критерий. Кроме того, раньше исследовались дети с меньшими когнитивными способностями и без учета IQ. Очевидно, что у детей с более высокими способностями может быть меньше резерва для быстрого улучшения.
Исследование “Bumetanide for Core Symptoms of Autism Spectrum Disorder (BAMBI): A Single Center, Double-Blinded, Participant-Randomized, Placebo-Controlled, Phase Two, Superiority Trial” было опубликовано в июле 2020 года в Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry.
